第三十一卷 第十期 - 2019年十一月十五日 PDF
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星狀膠質細胞內C/EBPδ在脊髓損傷中參與膠質細胞疤痕的形成及影響脊髓功能恢復
王紹銘1, 許鍾瑜2,柯瓊媛6,7, 邱乃恩3, 簡偉明3,賴明德1,王育民1,4,5,*
1 國立成功大學基礎醫學研究所
2 國立成功大學解剖學科暨細胞生物與解剖學研究所
3 國立成功大學藥理學科暨藥理學研究所
4 國立成功大學生物資訊與訊息傳遞研究所
5 北醫學大學醫學科學研究所
6 北醫學大學神經創傷與神經再生中心
7 北醫學大學神經再生醫學學位學程
 
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髓損傷的形成會造成下肢癱瘓的現象,近年來研究統計發現每年大約有25萬至50萬人會遭受脊髓損傷的意外發生(1)。脊髓損害主要是因為損傷中心的大量發炎現象及其後續產生不可逆的星狀膠質疤痕形成而阻擋神經再生及連結,然而目前人們對於脊髓損傷中的星狀膠質疤痕形成的分子機制,仍有許多未知而有待進一步探討。已知發炎轉錄因子C/EBPδ為C/EBP家族成員。過去實驗室已發現其可受許多誘發發炎因子的刺激而活化,並且參與神經退化性疾病的進程(2-4)。

我們的最新研究發現C/EBPδ會大量在脊髓損傷中的星狀膠細胞中表現。進一步地,比較脊髓受損的C/EBPδ基因正常小鼠,我們發現脊髓受損的C/EBPδ剔除小鼠的膠質疤痕的形成較少並且其神經髓鞘的形成較佳,重要的是其損傷脊髓的後續功能的恢復較佳。究其分子機制,我們初步發現星狀膠細胞內的C/EBPδ會去抑制RhoA基因轉錄表現,進而縮限該表現C/EBPδ星狀膠細胞的爬行功能; 同時,我們也發現該表現C/EBPδ星狀膠質細胞的基質金屬蛋白脢-3(MMP-3)基因轉錄,會有被活化及大量釋出到細胞外的情形,此一釋出的MMP-3反而促使周遭未受到發炎因子刺激的星狀膠細胞爬行到受損區域,進而參與膠質疤痕的形成(圖一)。因此,我們結論出脊髓損傷區域的星狀膠細胞內C/EBPδ的活化,會限縮自身爬行能力並促使周邊仍未受活化的星狀膠細胞爬行到該受損區,以利後續星狀膠質疤痕的形成,此一研究也說明C/EBPδ可能可以成為未來脊髓損傷治療的標的基因。
圖一、 星狀膠細胞累積形成星狀膠質疤痕及其分子機制示意圖。
脊髓損傷區的發炎因子IL-1誘導區域內星狀膠細胞的C/EBPδ活化,此一表現的C/EBPδ一方面抑制RhoA基因轉錄表達,而限制損傷中心的星狀膠質細胞的移行能力;另一方面,C/EBPδ卻也活化促細胞移行因子MMP-3基因,使 MMP-3蛋白大量表現並分泌到細胞外,此時分泌的MMP-3而促進周遭仍未活化的星狀膠質細胞的移行能力,因此得以累積大量的星狀膠質細胞而促使星狀膠質疤痕的形成。紅色細胞表示受活化的星狀膠細胞,藍色細胞表示未受活化的星狀膠細胞; 右邊三角形的寬度表示該蛋白存在於星狀膠細胞的量。

參考文獻:
  1. http://www.who.int/mediacentre/news/releases/2013/spinal-cord-injury-20131202/en/
  2. Neurobiol Aging. 2012 Feb;33(2):422.e11-25.
  3. Neurobiol Aging. 2015 Mar;36(3):1356-68.
  4. Mol Neurobiol. 2015 Feb;51(1):370-82.
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