第三十一卷 第一期 - 2016年十一月四日 PDF
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致癌鋅手指蛋白ZNF322A誘導alpha-adducin,cyclin D1及p53轉錄調控變異而促進肺癌生長及轉移
任婕羽1, 林俐伶2, 陳湘婷3, 廖昇佑1, 羅芳宜3, 湯硯安3, 蘇五洲4, Ravi Salgia5, 許家郎2, 黃宣誠6, 阮雪芬2, 王憶卿1,3,*
1 國立成功大學醫學院基礎醫學所, 3 藥理學研究所, 4 附設醫院內科部
2 國立臺灣大學生命科學院分子與細胞生物學研究所
5 美國芝加哥大學醫學中心醫學癌症研究所
6 陽明大學生物醫學資訊研究所
 
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癌在世界各地皆高居癌症死亡的首位,為了探討肺癌的致癌機轉,在我們之前的研究中已透過比較基因體學找尋到ZNF322A為可能的肺癌相關基因。ZNF322A基因被報導會轉錄出帶有十一個鋅手指構形的轉錄分子,然而,ZNF322A所調控的轉錄機制及其在致癌機轉中所扮演的角色至今尚外釐清。在本篇研究中,我們透過細胞及動物實驗證實ZNF322A過度表達會促進肺癌細胞的生長及爬行能力。為了探討ZNF322A的致癌機轉,我們利用定量蛋白質體學找到了三個ZNF322A下游分子,包括alpha-adducin (ADD1)、cyclin D1 (CCND1) 及p53。在機制的部分,我們的結果顯示ZNF322A會和c-Jun結合並共同作用到下游基因啟動子 (promoter) 上的AP-1區域,進而促進ADD1及CCND1的表達卻抑制p53的表現。為了進一步釐清ZNF322A對下游基因的差別轉錄調控,我們利用了染色體免疫共沈澱結合即時聚合酶鏈鎖反應發現ZNF322A和c-Jun結合至p53啟動子上的AP-1區域後,會進一步和組蛋白去乙醯酶3 (histone deacetylase 3, HDAC3) 形成複合體,並降低組蛋白3的乙醯化現象,使得p53表現量下降。反之,在ADD1及CCND1啟動子區域,ZNF322A和c-Jun則不會和組蛋白去乙醯酶3形成複合體(圖一)。透過肺癌病人的組織免疫染色法,我們也證實了ZNF322A過度表達的肺癌病人也確實伴隨著高表達的ADD1和CCND1以及低表達的p53(圖二A);相反的,ZNF322A正常表達的肺癌病人則表現較低的ADD1和CCND1及較高的p53蛋白(圖二B),值得注意的是,ZNF322A過度表達的肺癌病人有較差的預後(圖二C)。我們的研究結果首次提出ZNF322A過度表達會透過ADD1、CCND1及p53的轉錄調控異常而導致肺癌生成及肺癌病人較差的預後。
圖一、ZNF322A致癌機轉示意圖。ZNF322A和c-Jun形成複合體並共同作用至下游基因啟動子的AP-1區域,並透過與不同的染色體修飾蛋白結合,而正向調控致癌基因類下游基因,ADD1及CCND1,並負向調控抑癌基因類下游基因,p53,最終促成肺癌生成。
圖二、肺癌病人中ZNF322A蛋白過度表現之臨床重要性。(A,B) 以組織免疫染色法分析肺癌病人癌組織樣本其ZNF322A,ADD1,CCND1和p53蛋白之間的表現關係,圖中為兩位臨床病人之組織免疫染色代表圖;(C) Kaplan-Meier生存曲線顯示ZNF322A蛋白過度表達的患者(實線標示)比ZNF322A蛋白正常表達者(虛線標示)存活較差,生存曲線的統計P值是以log-rank test進行分析。
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