第三十卷 第二期 - 2016年二月五日 PDF
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在糖尿病腎病變發生初期白蛋白經由HSP70-TLR4的路徑刺激腎小管發炎
鄭蕙芬1,2,蔡佩珍1,3,莊宜倫4,沈依婷5,戴廷安4,陳文忠6,周傳凱7,何立鈞8,湯銘哲4,賴癸太9,宋俊明5蔡曜聲1,2,10,*
1國立成功大學基礎醫學研究所
2國立成功大學臨床醫學研究所
3國立成功大學醫事檢驗生物科技學系
4國立成功大學生理研究所
5國立成功大學附屬醫院腎臟科
6國立成功大學附屬醫院病理科
7國家實驗動物中心
8義守醫院腎臟科
9 NovoTaiwan Biotech
10國立成功大學附屬醫院臨床醫學中心
 
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灣是全球慢性腎衰竭好發率與盛行率最高的國家之一,平均650人中即有一人正蒙難於洗腎。每一年全民健康保險也需為此編列高達370億的預算。糖尿腎臟病,是糖尿病的併發症,也是慢性腎衰竭最常見成因。目前臨床檢驗中白蛋白尿液檢測是其中一項重大的指標,但同時研究也指出尿中白蛋白排出增加不僅是腎絲球受損的結果,其本身也同時會推進糖尿腎臟病的病程。類鐸受體(Toll-like receptors), 是一類可感知病原相關分子與細胞危險相關分子的受體,會參與腎臟發炎並加速糖尿腎臟病的病程。本實驗的目的希望能解析白蛋白是否參與類鐸受體相關聯的腎臟發炎反應,同時了解其內部機制。首先,在糖尿病鼠腎臟中發現核因子κB(NF-κB)啟動子活性增加,同時第四型類鐸受體(TLR4)內源性配體之一熱休克蛋白70(HSP70)也有大量表現(圖一)。透過尿液分析與腎臟病理檢查,我們發現第四型類鐸受體缺損的糖尿病鼠,不論是白蛋白尿,腎間質纖維化與腎小管受損的情況都改善了(圖二)。細胞實驗中指出,白蛋白會刺激遠端腎小管細胞釋出熱休克蛋白70,其所導致的發炎反應取決於第四型類鐸受體的調控。此外,抑制老鼠體內熱休克蛋白70可以消弭糖尿病導致的白蛋白尿、腎臟發炎反應與腎小管受損。粽後,糖尿腎臟病患者腎臟切片中也發現,腎小管受損導致擴張的部位有大量第四型類鐸受體與熱休克蛋白70的表現(圖三)。本研究突顯出熱休克蛋白70與第四型類鐸受體這條路徑對於腎小管發炎反應扮演重要的調控,同時也顯示出白蛋白尿本身導致腎小管損害並加速糖尿腎臟病病程的潛在危險。透過抑制白蛋白-熱休克蛋白70-第四型類鐸受體為軸心引發的腎小管發炎,可供未來延緩糖尿腎臟病的治療策略上做參考。
圖一、糖尿病鼠腎臟中發炎調控子的表現量與座落位置
不同糖尿病病程中的基因轉殖鼠(NF-κB驅動子自發冷光鼠)與控制組,其冷光計數結果和圖像(圖A)。在一個月糖尿病程鼠或控制鼠中的腎臟細胞,危險相關分子表現情況。藍色部分為核染色。比例尺為50微米。G符號表示腎絲球(圖B)。

圖二、第四型類鐸受體缺損糖尿病鼠中,包含白蛋白尿,腎臟纖維化與腎小管受損情況皆有減緩現象 第四型類鐸受體基因缺損鼠與野生型鼠在一個月和三個月糖尿病程下尿液白蛋白排出(圖A)與尿液白蛋白對肌酸酐比率(圖B)。第四型類鐸受體基因缺損鼠與野生型鼠在三個月糖尿病程下,其腎臟Masson trichrome 染色的情況(圖C)。第四型類鐸受體基因缺損鼠與野生型鼠在一個月糖尿病程下腎小管的型態(圖D),腎小管核質比定量結果(圖E)與腎小管上皮部位厚度分佈圖(圖F)。 比例尺為50微米。*P<0.05 and **P<0.01。

圖三、人類腎臟活組織檢查中第四型類鐸受體與熱休克蛋白70表現
顯微相片顯示第四型類鐸受體與熱休克蛋白70表現於人類腎臟活組織中的情況(圖A),與定量結果(圖B)。實驗組檢體來自11位糖尿腎臟病確診病患,控制組為10位非糖尿病患。比例尺為200微米。**P<0.01 and ***P<0.001。
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