第二十九卷 第七期 - 2015年九月四日 PDF
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M2巨噬細胞中轉錄因子CEBPD的活化可促進癌化進程
蕭郁韋1, 李健逢6, 紀智瑛5, 曾大千1,2,3, 張堯7, 徐麗君4, 李建勳7, 張琮浩4, 王紹銘5, 王鼎華9, 鄭宏祺5, 王育民1,2,3,8,*
1 國立成功大學生物資訊與訊息傳遞所
2 國立成功大學感染症及訊息傳遞中心
3 國立成功大學分子發炎中心
4 國立成功大學醫學檢驗生物技術學系
5 國立成功大學基礎醫學所
6 奇美醫學中心病理部
7 國家衛生院感染症組
8 台北醫學大學醫科所
9 美國家州大學爾灣分校生物化學系
 
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年的研究顯示,慢性發炎除了會增加正常細胞轉變腫瘤細胞的風險,並且其也可能增強腫瘤細胞的轉移能力。腫瘤周邊巨噬細胞 (tumor-associated macrophages; TAM) 是腫瘤基質中含量最豐富的免疫細胞,並且在腫瘤進程中扮演重要功能,例如:促進腫瘤細胞增殖,血管生成,癌周邊基質持續轉換和抑制適應性免疫作用。而上述的腫瘤周邊巨噬細胞功能,主要是來自於其可合成並分泌一些因子來抑制宿主本身的抗腫瘤效應。最近的許多臨床研究已顯示,癌周邊巨噬細胞的大量聚集與腫瘤的不良預後有關,然而目前對於癌周邊巨噬細胞與腫瘤細胞間的交互作用的詳細機制仍然有許多未明之處,尤其是在後轉錄調控機制層次的參與。

鼻咽癌中常會觀察到其上皮腫瘤細胞的周邊微環境有大量浸潤的巨噬細胞。高度的COX-2基因表達及前列腺素E2 (PGE2)的釋出亦已在鼻咽癌檢體組織中被發現。 HuR,是Hu家族中具全身性表現的成員。在癌化組織中,其會選擇性地結合並穩定許多大量表現於發炎或癌組織的基因富含AU序列的mRNA;如:原癌基因 (proto-oncogene;例如:c-myc和c-fos),細胞因子(cytokines; 例如:TNF-α和IL- 2) 和生長因子(growth factors; 例如: GM-CSF)。HuR主要位於細胞核內,而其於穿梭於細胞核與細胞質機的現象,目前被認為是其穩定特定基因的mRNA的初始及關鍵步驟。 HuR常被發現大量表現於不同的腫瘤組織中,如:乳腺癌,肝癌和結腸癌。然而, HuR的在巨噬細胞中的功能及其下游效應,尤其是其在癌症微環境細胞中的角色更是所知極少。

CEBPD為CCAAT /增強子結合蛋白(C/EBP)家族成員之一,在正常生理環境中其表現維持在相對很低量的水平。CEBPD可受多種外來刺激而被活化,並且其活化會進一步啟動許多發炎相關基因如:COX-2和MCP1的基因轉錄作用。此外, 在癌細胞中CEBPD的大量表達會引發生長停滯和細胞凋亡,因此,CEBPD過去已被認為是一個腫瘤抑制基因。因 CEBPD具有不利癌細胞發展的功能,因此在不少癌症組織中包括子宮頸癌和肝癌,可以發現CEBPD的表現量是相對較低的。過去,我們發現出在細胞癌化過程中,透過YY1/polycomb複合體/ DNA甲基轉移酶的表基因型調控的改變,致使CEBPD基因啟動子甲基化增化,因此CEBPD基因在腫瘤細胞中難以被活化而導致該基因的靜默現象。然而有趣的是,最近的幾項新證據卻也發現,在一些特殊環境或組織中,如:缺氧或慢性發炎狀態下,CEBPD也具有促進癌化的作用。最近的一份研究報告顯示,在CEBPD基因缺失小鼠雜交乳腺腫瘤模式小鼠(Cebpd-/-/HER2/Neu mice),CEBPD基因的缺失會造成乳腺腫瘤發生的機率,但後續該些乳腺腫瘤轉移至肺部的情形卻減少很多,此一結果不僅與過去推論CEBPD在癌細胞具有腫瘤抑制基因的推測一致,但也另外引發CEBPD基因缺失的癌周邊微環境可能會不利於癌細胞轉移的想法,因此CEBPD基因在癌周邊組織可能具有抑制免疫毒殺系統,或促進癌細胞的生長,存活和遷移的可能性。

針對此一推想,在發表於2013 Science Signaling 的論文中,我們首先證明PGE2可以透過引發M2巨噬細胞中HuR蛋白質在核質間的轉移,並在細胞質中結合至CEBPD mRNA的3’端非轉譯區來穩定CEBPD mRNA。此外, 將癌細胞培養於巨噬細胞表現CEBPD所產生的條件培養基中發現,M2巨噬細胞中CEBPD的存在,會引發一些分泌性因子的產生,而表現出免疫抑制及衰減巨噬細胞吞噬癌細胞的吞噬作用。我們接著找出M2巨噬細胞中CEBPD的活化,會導致提高一重要的免疫抑制因子IL-10的表達,而影響免疫T細胞的活化;另外,CEBPD也會活化一種抑制巨噬細胞的吞噬作用的pentraxin 3 (PTX3)基因表現。上述結果說明 CEBPD基因的功能就類似一把雙刃劍,會因其所存在的環境跟刺激而扮演著促進或抑制癌症的角色。

總的來說,我們提供有力及新穎的的分子及細胞證據,說明癌周邊微環境中受PGE2刺激所活化的M2巨噬細胞,其內的 HuR/CEBPD 路徑,會誘發IL-10及PTX3產生,進而抑制免疫T 細胞活化,並減弱巨噬細胞吞噬癌細胞能力的促癌機制 (圖一)。

圖一 PGE2刺激癌周邊巨噬細胞中CEBPD活化及其導致的促癌作用。PGE2誘導核內HuR轉移到細胞質中,細胞質中的HuR會結合並穩定CEBPD mRNA。 此一增加的CEBPD蛋白質會進一步激活IL-10和PTX3基因轉錄作用並抑制免疫作用,而促使腫瘤發生。
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