第二十八卷 第二期 - 2014年十二月十九日 PDF
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SOX17蛋白低表達導致基因轉錄作用異常與食道癌進程惡化
郭懿瑩1, 吳靜琪2, 張家銘3,4, 黃鈺琳2, 顏經洲5, 許博翔6, 呂佩融3, 張維倫6, 賴吾為7, 王憶卿1,2,*
1 國立成功大學醫學院基礎醫學所
2 國立成功大學藥理學研究所
3 國立成功大學臨床醫學研究所
4 嘉義基督教醫院外科部
5 國立成功大學附設醫院病理部
6 國立成功大學內科部
7 國立成功大學外科部.
 
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道鱗狀上皮細胞癌是為臨床預後不佳的高侵略疾病,高死亡率主要因早期診斷不易且疾病進程無法正確預測所致。過去研究發現SOX17抑癌基因在許多癌症中有甲基化現象,我們在食道癌臨床病人檢體中分析預後較差的病人其SOX17抑癌基因的過度甲基化程度亦明顯與mRNA及蛋白質低表現呈現顯著負相關。在細胞層次中證實SOX17恢復表現可以抑制癌細胞群落生長、爬行及侵略能力;在動物實驗中SOX17表現可以抑制腫瘤生長及轉移能力。SOX17為一具有SRY 序列結合能力的轉錄因子,為了尋找SOX17調控轉錄的新穎目標基因,本研究建立了SOX17調控轉錄的網路,以基因表現圖譜與路徑分析,挑選出47個受SOX17所調控的基因,並預測候選基因之啟動子其SRY 序列組成。利用染色質免疫沉澱法及啟動子活性檢測,我們鑑定得到七個能受SOX17調控的基因,包括MACC1, MALAT1, NBN, NFAT5, CSNK1A1, FN1SERBP1;SOX17透過其能與DNA結合的區域與下游基因啟動子上的SRY序列結合進而抑制下游基因的表現。並透過細胞實驗證實其中二個目標基因FN1 及MACC1的恢復表現可以抑制SOX17負向調控的細胞爬行及侵略能力;藉由組織免疫染色分析臨床病人癌組織樣本,顯示其FN1與SOX17蛋白質呈現顯著負相關(圖一A),SOX17蛋白低表現的病人有較差的存活率(圖一B),更進一步證實FN1是受SOX17轉錄抑制的目標基因(圖一C)。此研究可幫助瞭解食道鱗狀上皮細胞癌形成與進展機制以作為未來食道癌的治療標的。

圖一、食道癌病人中SOX17及FN1蛋白表現之臨床相關性。(A) 以組織免疫染色法分析食道癌病人癌組織樣本其SOX17與FN1蛋白呈現負相關,圖中為四位臨床病人之組織免疫染色代表圖; (B) Kaplan-Meier生存曲線顯示SOX17蛋白低表達的患者(實線標示)比SOX17蛋白正常表達者(虛線標示)存活較差; (C) 統計48位臨床病人其SOX17及FN1蛋白質呈現統計顯著負向相關性 (Y軸代表案件的百分比; X軸代表比較的類型) ,蛋白質表達的狀態以陽性(+)或陰性(–)表示;兩蛋白質呈負向相關組的百分比及控制組分別以灰色柱及白色柱表示,P 值<0.001代表統計顯著性。
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