第二十七卷 第九期 - 2014年十一月七日 PDF
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微管相關之第六型組蛋白去乙醯酶輔助鈣離子儲存感受器基質交互分子STIM1於惡性細胞之行為調控
陳盈廷1, 陳宜芳2, 邱文泰1,3, 劉冠妤2, 劉育伶2, 張俊彥8, 張憲彰1,4, 沈孟儒2,5,6,7,*
1 國立成功大學生物醫學工程學系
2 國立成功大學藥理學研究所
3 國立成功大學基礎醫學研究所
4 國立成功大學前瞻醫療器材科技中心
5 國立成功大學婦產科
6 國立成功大學尖端光電中心
7 國立成功大學傳染性疾病及訊息研究中心
8 國家衛生研究院癌症研究所
 
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調控細胞內鈣離子量提供多方面且動態之訊息來影響多面象之細胞作用,例如細胞增殖、移行與基因表現。鈣池調控鈣離子流(SOCE)為非興奮性細胞中鈣離子從細胞外流入細胞內用來補充細胞內鈣離子存量的主要方式,其中主要參與調控鈣池調控鈣離子流的分子為內質網上的鈣離子存量感受分子-基質交互分子(STIM1)和兩個細胞膜上的鈣池調控鈣離子通道蛋白TRPC1與Orai1。相關研究顯示STIM1對於乳癌與子宮頸癌的發展具有臨床上實質的重要性。在本報告中,我們的研究發現與微管骨架具有關聯性之組蛋白去乙醯酶HDAC6會參與調控鈣池調控鈣離子流之活性。我們釐清微管骨架之完整性對於STIM1分子因活化移轉至細胞膜,進而與Orai1鈣離子通道蛋白交互作用所必須。子宮頸癌細胞相對於正常子宮頸上皮細胞,表達較高量之STIM1與Orai1分子;同時,子宮頸癌細胞也具有相對較高HDAC6表現量,並伴隨α-tubulin微管蛋白分子之低度乙醯化,導致微管骨架較具動態組裝能力。HDAC6專一性之抑制劑tubastatin-A可藉由降低微管動態組裝能力,進而抑制子宮頸癌細胞之STIM1分子因活化移轉至細胞膜與鈣池調控鈣離子流之活性,但在正常子宮頸上皮細胞卻無此功效。更進一步,利用HDAC6之siRNA所造成之基因靜默,也可以發現相同之現象。反之,抑制HDAC6並無法影響STIM1與微管骨架正端結合蛋白EB1之交互作用。臨床檢體之分析也證實大部分之子宮頸癌組織表達較高量之STIM1與Orai1分子,並伴隨α-tubulin微管蛋白分子之低度乙醯化。綜合而言,我們的研究結果指出HDAC6有可能作為一個標靶候選分子來破壞STIM1所引起之鈣池調控鈣離子流,進而成為阻擋癌細胞惡化之治療策略。

圖一、HDAC6之抑制劑tubastatin-A可以抑制STIM1分子因活化移轉至細胞膜的行為
過度表達EGFP-STIM1和RFP細胞膜蛋白之子宮頸癌HeLa細胞預先處理0.1% DMSO或是5 μM tubastatin-A 10小時,然後利用2 μM TG刺激細胞10分鐘來活化STIM1,可發現tubastatin-A可導致活化的STIM1蓄積在細胞質,無法移動至細胞膜邊。具有代表性之EGFP-STIM1和RFP細胞膜蛋白之影像為利用雷射掃描共軛焦顯微鏡所拍攝。
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