第二十五卷 第一期 - 2013年十月十一日 PDF
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重組人類凝血脢調節素壓制氯化鈣引發之實驗性小鼠腹主動脈瘤
賴昭翰1,2,4, 施桂月2,3, 李芳姿2,3, 郭承翔2,3, 鄭琮霖2,3, 張碧英2,3, 馬志遠2,3, 許富智2,3, 楊友任2,4, 吳華林2,3,*
1 國立成功大學 醫學院 臨床醫學研究所
2 國立成功大學 心血管研究中心
3 國立成功大學 醫學院 生化暨分子生物研究所
4 國立成功大學 醫學院 附設醫院外科部
 
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主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm, AAA)為腹主動脈退化的病程。它是老年人口的常見疾病,盛行率占老年人口約百分之五到百分之十。即使對於腹主動脈瘤病態生理學認識漸趨明白,醫師依然無法改變腹主動脈瘤的自然進程。改變腹主動脈瘤進程的治療策略必須針對促進腹主動脈瘤擴大的潛在活動機轉。

腹主動脈瘤的病理形成特徵為慢性發炎與胞外間質的蛋白分解。凝血酶調節素是一種穿膜糖蛋白,它具有抗發炎活性例如干擾細胞激素的訊號傳遞及阻絕促發炎的高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1, HMGB1)以防止它接合能夠延續發炎與組織破壞的高糖化終產物接收器(receptor for advanced glycation end product, RAGE)。我們的研究目標假設含有胞外所有功能區的重組凝血酶調節素(rTMD123)能夠抑制動脈瘤發展。

我們以氯化鈣引起小鼠腹主動脈瘤模式做特性分析發現,高遷移率族蛋白B1(HMGB1)與高糖化終產物接收器(RAGE)兩者大多由巨噬細胞所表現且於28天的主動脈瘤形成過程中的表現增加是持續的。在體外實驗中,重組凝血酶調節素與高遷移率族蛋白B1的反應防止高遷移率族蛋白B1與巨噬細胞結合,因此抑制了巨噬細胞中高遷移率族蛋白B1與高糖化終產物接收器的訊號。在活體實驗中,在誘發腹主動脈瘤時以重組凝血酶調節素作短期治療可壓制促發炎細胞激素、高遷移率族蛋白B1與高糖化終產物接收器的表現程度,減少巨噬細胞的數量,而且最終在沒有干擾血管鈣化程度的情況下減緩基質金屬蛋白酶的產生、胞外間質的破壞與主動脈瘤形成(圖一)。同樣地,以重組凝血酶調節素作後治療也緩和血管發炎並延緩腹主動脈瘤變大。
圖一. 分析第28天的主動脈檢體顯示含有胞外所有功能區的重組凝血酶調節素預防腹主動脈瘤形成。

這些結果顯示了重組凝血酶調節素提供對抗腹主動脈瘤發展的保護作用。其作用機轉和減少促發炎間質、阻斷巨噬細胞的增援以及壓制與動脈瘤形成相關的巨噬細胞中高遷移率族蛋白B1與高糖化終產物接收器的訊號及其下游巨噬細胞的活化有關(圖二)。
圖二. 含有胞外所有功能區的重組凝血酶調節素壓制腹主動脈瘤擴大的可能機制。此概要圖顯示含有胞外所有功能區的重組凝血酶調節素提供對抗發炎與蛋白分解的保護。
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