第二十四卷 第五期 - 2013年七月十九日 PDF
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芳香族羥基碳氫化合物受體細胞核轉位蛋白與表皮生長因子誘導c-Jun/Sp1調控基因表現的關係
黃婉媜1、陳淑婷1、張偉嶠2、張光裕3、張文昌1,4,5陳炳焜1,4,5,*
1 國立成功大學 醫學院 藥理所
2 高雄醫學大學 醫學遺傳所
3 國家衛生研究院 癌研所
4 國立成功大學 基因調控與訊息傳遞研究中心
5 國立成功大學 生物科學與生物技術學院 生物訊息傳遞所
 
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表皮生長因子受體(EGFR)的活化不僅可透過基因的調控,去影響細胞增生及腫瘤生成,也高量表現在不同種的腫瘤組織中,並且與癒後及存活有高度相關性。因此,釐清究竟甚麼因子會參與EGF調控基因表現,可以增進我們對於癌症治療的了解及應用。在調控活化EGF訊息傳遞路徑當中的因子,我們首先發現芳香族羥基碳氫化合物受體細胞核轉位蛋白(ARNT)存在其中,ARNT一直以來被認為是會與缺氧誘導因子(HIF-1α)結合,而去調控缺氧環境下的腫瘤生長,另外ARNT也會參與毒化物質刺激的反應調控,但是其對於生長因子刺激的反應調控並未知其角色為何。在本篇研究中,我們釐清了ARNT對EGF誘導基因表現所扮演的角色及參與腫瘤生成過程的可能性。

實驗結果
為了探討EGF是否對ARNT活化會有影響,我們利用子宮頸癌細胞,將細胞處理EGF後分析ARNT的表現情形。我們發現EGF會誘導ARNT的磷酸化及進入細胞核,EGF同時也會促進c-Jun/ARNT/Sp1複合物的產生,而此複合物會進一步結合到基因啟動區上具有Sp1序列位點處,而去啟動12(S)-lipoxygenase and p21WAF1/CIP1基因的表現。另外在將ARNT表現量降低情形下,會阻斷c-Jun與Sp1的結合,並抑制基因啟動區的活化及傳信RNA的製造。我們的研究結果顯示ARNT的新穎作用是當作c-Jun與Sp1結合的橋樑,因而在正常含氧量情形下,對EGF誘導c-Jun/Sp1可調控的基因表現扮演重要角色。這些結果也與我們之前發現ARNT/c-Jun參與在EGF誘導cyclooxygenase-2 基因表現的現象相符合,並且從子宮頸鱗狀癌組織中也發現ARNT與cyclooxygenase-2表現有高度相關性。

結論
如圖a所示,在生長因子刺激下,ARNT藉由吸引c-Jun及Sp1轉錄因子而活化特定基因表現,在我們的研究中顯示ARNT除了會參與缺氧環境下及毒化物質刺激的反應外,也會調控正常含氧量情形下生長因子訊息的活化(如圖b)。這些發現對ARNT參與生理及病理功能的調控機制有更深廣的了解。
圖a. ARNT參與EGF誘導基因表現轉錄機制示意圖。在正常含氧量情形下,當EGF作用細胞後,會使ARNT累積在細胞核而進一步與c-Jun及Sp1形成c-Jun/ARNT及c-Jun/ARNT/Sp1複合物。這些複合物透過c-Jun及Sp1蛋白結合到具有CRE或Sp1序列位點,而進一步活化相關基因的表現。12-LOX及COX-2分別表示12(S)-lipoxygenase及cyclooxygenase-2。
圖b. 在各種因素刺激下,ARNT結合到不同的轉錄因子而去活化特定基因表現及細胞功能。
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