第十三卷 第五期 - 2010年四月九日 PDF
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泛蛋白-蛋白酶體系統在 D-cycloserine 增強恐懼記憶消除的過程中所扮演之角色
毛盛駿、林惠菁、簡伯武*
國立成功大學醫學院藥理學科暨藥理學研究所
 
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據先前的研究,我們發現在記憶消除訓練處理前於大腦兩側杏仁核注入NMDA受體其glycine modulatory site的部分致效劑DCS 可促進恐懼記憶與反應的消除。且以細胞表面蛋白標定方式(LC form biotin-labeling)標定位於細胞膜表面之GluR1次體可證實伴隨恐懼記憶形成而增加的GluR1可在記憶消除訓練合併投予DCS下達到逆轉。另外,我們也證實以離體電生理實驗輔助觀察活體動物實驗的可行性,與DCS在活體與離體機制中的一致性。因此研究的目的是想要以離體細胞內面蛋白標定方式(S-S form biotin-labeling) 標定位於細胞膜內面的GluR1與GluR2次體,藉此闡明DCS促進記憶消除的可能相關機制,與測定泛蛋白所調控的蛋白酶體活性是否參與其中。

首先在杏仁核區域腦切片的離體實驗中,我們發現DCS選擇性的增強NMDA受體所調控的突觸反應,但卻不會影響AMPA 受體所調控的突觸反應。低頻電刺激(low-frequency stimulation; LFS)合併給予DCS可誘發GluR1 與GluR2的胞飲作用(endocytosis)產生。原本單獨投予N-methy-D-aspartate (NMDA)無法造成杏仁核區神經細胞產生長期抑制現象(long-term depression ; LTD)與細胞膜表面GluR1與GluR2次體胞飲的濃度,在DCS的合併投予下則可成功的產生。而低頻電刺激(LFS)合併給予DCS所促進的去增益現象與受體胞飲則會在蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors)的給予下逆轉。此外,蛋白酶體抑制劑同樣可逆轉低頻電刺激合併投予DCS 所造成的整體PSD-95與SAP97的減少。接著在活體實驗中,原本在大鼠杏仁核腦區投予DCS所造成的恐懼記憶進一步的消除與細胞膜表面GluR1與GluR2次體的降低也可在蛋白酶體抑制劑的投予之下達到逆轉。且DCS促進原本興奮性恐懼記憶擦除的部分並不會產生再復發(reinstatement)的行為。

歸納整個實驗的結果,DCS誘導GluR1 與GluR2次體胞飲,證明了DCS促進記憶的消除並非只是因為增加了新的消除性記憶的形成,而是額外抹除了部分的原有恐懼記憶。條件恐懼的反應會隨著只給燈光而沒有電擊而逐漸消失,即記憶之消除(extinction),然目前所有的證據均認為記憶之消失並非原本的記憶痕跡被擦掉(erasure),而是由於內側前額葉皮質傳來抑制性的信號抑制舊有記憶的表現。因此一般受重大災難或不幸打擊以致引起恐懼的病人,雖然精神科醫師採用情境暴露療法,還是不能完全根除藏在心裡的恐懼。我們使用DCS配合只給燈光之記憶消除訓練,發現可以完全消除先前因恐懼制約所引起突觸表面GluR1與GluR2增加之現象,此結果顯示記憶的痕跡在此種情況下可以被擦掉。
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