第十二卷 第六期 - 2010年一月二十九日 PDF
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膽酸暴露刺激TSC1/mTOR訊息傳導路徑促使Barrett’s食道演化成食道腺癌
顏家瑞1,2,*, Julie G. Izzo4, 李東芳3, Sushovan Guha5, 魏永昆3, Tsung-The Wu7, 陳俊德3, 郭旭萍3, 許榮茂3, 孫輝隆3, 周兆凱3, Navtej S. Butter9, Kenneth K. Wang9, Peng Huang8, Jaffer Ajani6, 洪明奇3
1國立成功大學醫學院臨床醫學研究所; 2內科學系
3美國安德森癌症中心分子細胞腫瘤研究部; 4實驗治療部; 5胃腸道醫學營養部; 6胃腸道腫瘤部; 7病理部; 8分子病理部
9美國Mayo clinic醫學中心肝腸胃道科
 
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性胃食道逆流症候群主要是膽酸和胃酸的反覆長逆流造成食道上皮組織的發炎反應,在疾病過程中食道上皮從正常鱗狀上皮化生為小腸腺狀上皮稱為Barrett’s食道。Barrett’s食道是演化成食道腺癌的高危險因子,食道腺癌臨床上進展快速,即使病人接受積極的化學治療和放射線治療五年存活率也小時20%。隨著癌症分子生物學和癌症致病流行病學研究的快速進展,瞭解食道腺癌致癌的分子機制,有助於臨床醫師思考新的食道腺癌治療方式和發展分子標靶治療,來克服目前在食道腺癌治療困境。經由食道腺癌致病流行病學研究發現,胃食道逆流物中的膽酸是引起食道上皮組織發炎的重要物質,發炎反應和癌症發生息息相關如Ulcerative Colitis可以增加大腸癌發生率,胃幽門桿菌引起的慢性胃炎和胃癌相關,慢性B型或C型肝炎和肝癌發生有密切相關。發炎引起的發炎細胞浸潤可以分泌細胞激素,這些微環境下存在的細胞激素(如TNFα)可以刺激正常細胞轉化生長和血管新生,成為癌症發生的重要致病因。膽酸同時也是強烈的致癌物,正常的食道上皮組織在膽酸暴露和發炎細胞浸潤等多重因素的刺激下,化生為小腸腺狀上皮(Barrett’s食道) ,此為食道腺癌的前期病變,其發生食道腺癌的發生率明顯增加。

在本研究中我們探討食道腺癌細胞及Barrett's食道細胞在膽酸暴露刺激下對細胞生長及癌症轉化的影響,我們發現到,在膽酸存在時細胞中IKKβ的磷酸化活性增加,從而影響到TSC1/TSC2複合物中TSC1的磷酸化並進而促進mTOR蛋白活化及其下流S6K蛋白活化增加。在食道腺癌細胞中及Barrett’s食道細胞中IKKβ/TSC1/mTOR這樣的訊息路徑的過度活化可以促進癌細胞的細胞增加及細胞形成聚集生長的能力(colony formation activity)。在IKKβ抑制化合物Bay117082及mTOR抑制化合物Rapamycin的治療後,膽酸刺激對細胞增生的影響可以有效的被抑制下來。(圖一)
(圖一) IKKβ/TSC1/mTOR訊息路徑的過度活化可以在食道腺癌細胞SEG-1,BE3表現(A),在膽酸(CDCA, TDCA)存在時,食道腺癌細胞中IKKβ的磷酸化活性增加,從而影響到TSC1/TSC2複合物中TSC1的磷酸化並進而促進mTOR蛋白活化及其下流S6K蛋白活化增加(B)。在IKKβ抑制化合物Bay117082的處理後,膽酸刺激對IKKβ/TSC1/mTOR訊息路徑活化的表現及對食道腺癌細胞增生的影響可以有效的被抑制下來(C,D)。

更進一步我們嘗試建立大鼠動物模型,以利我們能做生理實驗研究的探討,在大鼠動物實驗中,我們以手術將食道及迴腸吻合起來模擬膽酸逆流到食道的生理現象,有趣的是在膽酸暴露刺激下,經過六個月的觀察可以發現大鼠食道出現Barrett’s食道,更進一步有轉化成食道腺癌的發生。在研究這些動物檢體,我們觀察到在食道腺癌組織和Barrett’s食道上皮中IKKβ/TSC1/mTOR訊息表現比正常的食道鱗狀上皮增強許多。臨床上我們也收集了一百多位Barret’s食道合併食道腺癌的病人檢體分析,發現在免疫組化染色磷酸化IKKβ,磷酸化S6K1蛋白的表現在臨床食道腺癌的病人有明顯的相關聯性。(圖二) (圖三)
(圖二) 在大鼠動物實驗中我們觀察到在食道腺癌組織和(EAC) Barrett’s食道上皮(BE)中IKKβ/TSC1/mTOR訊息表現比正常的食道鱗狀上皮(NE)增強許多。
(圖三) 臨床上一百多位Barret’s食道合併食道腺癌的病人檢體分析,發現在免疫組化染色磷酸化IKKβ,磷酸化S6K1蛋白的表現在臨床食道腺癌的病人有明顯的相關聯性。

我們的發現對食道腺癌腫瘤致病機轉的研究相當重要,我們提出胃食道逆流症候群膽酸逆流及膽酸刺激是食道腺癌的重要危險因子,對臨床醫師如何使用藥物來治療膽酸逆流,成為預防Barrett’s食道及食道腺癌的重要課題。對食道腺癌的病人治療,這樣的發現結果不單單證實了IKKβ/TSC1/mTOR訊息的活化可以影響食道腺癌細胞的生長,也提供一個重要的發現讓我們可以思考除了化學治療及放射線治療臨床食道腺癌的病人外,是否有針對癌細胞攻擊的分子標靶治療,如IKKβ的抑制物Bay117082或mTOR的抑制物Rapamycin可以用來治療食道腺癌的病人,以增進臨床食道腺癌的治療效果。
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