第十二卷 第四期 - 2010年一月十五日 PDF
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攜帶Oct-3/4 反應元件具腫瘤特異性之溶瘤腺病毒治療小鼠轉移性膀胱癌
吳昭良1、謝嘉興1蕭璦莉2,*
國立成功大學醫學院 1 生物化學暨分子生物學研究所, 2 微生物及免疫學研究所
 
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症轉移為細胞從原發腫瘤向遠端器官的擴散及其隨後的生長,儘管多年的研究在癌症的診斷及治療已有長足進展,但是腫瘤轉移仍然是大多數癌症患者的死亡原因。

Oct3/4 (也稱Oct-3或Oct3/4) 屬POU轉錄因子一員, 最初鑑定為DNA結合蛋白,可活化基因轉錄。Oct3/4表現在全能胚胎幹細胞和生殖細胞,維持幹細胞的自我更新與全能性或多能性。最近研究發現,Oct3/4在許多癌症細胞過度表現,目前已被用來作為偵測睪丸癌的指標。另有研究指出Oct3/4 參與腫瘤的生成與轉移。我們發現Oct3/4在小鼠膀胱癌細胞中高度表現,且在小鼠轉移性膀胱癌細胞MBT-2/LM7的表現量高於非轉移性膀胱癌細胞MBT-2。因此我們利用Oct3/4反應元件(response element)調控 minimal CMV啟動子,並且建構一Oct3/4反應元件調控 minimal CMV啟動子所驅動的溶瘤腺病毒 (oncolytic adenovirus),命名為Ad.9OC,達到對轉移性腫瘤細胞的專一毒殺作用。
圖 1. 在膀胱癌細胞株與膀胱腫瘤組織中,Ad.9OC的複製和生體內抗腫瘤作用。 (A) 經Ad.9OC感染後,小鼠膀胱癌細胞與人類Hep3B 肝癌細胞,可以偵測到腺病毒E1A、纖維蛋白和hexon蛋白,但正常小鼠NMuMG上皮細胞則無法測到。(B) 在罹患膀胱癌小鼠注射Ad.9OC,免疫組織染色在腫瘤組織中測得腺病毒纖維蛋白和hexon蛋白。以對照病毒或生理食鹽水注射之小鼠腫瘤組織,則無法測得。 (C) MBT-2腫瘤和 (D) MBT-2/LM7腫瘤皮下接種腫瘤模式中,Ad.9OC或Ad.YH處理後,腫瘤生長曲線和生存曲線。

MBT-2和它的肺轉移亞細胞株MBT-2/LM77細胞分別以皮下接種小鼠模式,評估抗腫瘤作用。我們實驗結果顯示,無論在MBT-2-或MBT-2/LM7腫瘤小鼠模式,Ad.9OC治療顯著減低的腫瘤成長,並延長其存活 (圖 1)。 另外為確定Ad.9OC肺轉移治療效率,我們建立一個實驗性肺轉移模式,以尾靜脈血管內的注射MBT-2/LM7細胞,分析肺腫瘤聚落形成能力。發現Ad.9OC比對照組明顯減少MBT-2/LM7細胞的肺腫瘤聚落形成數,組織學部分也顯示Ad.9OC2的效果(圖 2)。

Oct3/4表現可以選擇性地調節Ad.9OC的複製,並增加Ad.9OC的特異性。此外,Ad.9OC在Oct3/4高度表現之轉移性膀胱癌模式中比在非轉移性膀胱癌中,具有更好的抗腫瘤效果。總結,我們實驗結果建議Ad.9OC在Oct3/4高度表現之轉移性癌症,具有治療的潛力。
圖2. Ad.9OC在實驗性肺轉移模型的體內抗腫瘤聚落作用。MBT-2/LM7/Luc細胞(5 × 105)以尾靜脈內注射入C3H/HeN小鼠,並且在第三天及第五天靜脈內治療,小鼠在第20天犧牲。(A)在肺表面之腫瘤。(B)從三個治療小組測量每隻小鼠在肺luciferase活性的平均值。(C) H-E組織染色肺組織部分有肺腫瘤聚落形成出現。(D) 肺腫瘤的生長分析。
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