第十一卷 第六期 - 2009年十一月二十日 PDF
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利用腺病毒攜帶PTEN基因可有效治療類風濕性關節炎
王崇任1、蕭璦莉2吳昭良3,*

1內科學科, 2微生物及免疫學研究所, 3生物化學暨分子生物學研究所, 國立成功大學, 台南, 台灣
wumolbio@mail.ncku.edu.tw

Arthritis and Rheumatism 58: 1650–1656 (Jun 2008)

 
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圖一. 攜帶PTEN基因重組腺病毒的特徵與生物活性。(A) RASF細胞(B) 關節組織經PTEN基因轉殖後,PTEN、pAkt 與 Akt 的表現量。內皮細胞經轉殖後細胞爬行(C)與管狀形成(D)的變化 。經AdPTEN基因轉殖, RASF細胞在EGF或 bFGF刺激下VEGF的表現量(E)。
風濕性關節炎是一種慢性的關節疾病,其特徵為關節內有大量增生的滑膜組織,單核球的浸潤以及關節軟骨的破壞。大量增生的滑膜組織會導致血管翳的生成,進而逐漸侵蝕軟骨,造成關節的損傷。滑液膜增殖是由於嗜菌球細胞及滑液纖維母細胞明顯的增加,且局部表現腫瘤壞死因子及介白素-1等發炎激素,而且也分泌金屬蛋白酶。血管新生是形成血管翳所必須的,同時也是類風濕性關節炎最早形成的病理特徵。在本研究中,我們使用攜帶PTEN基因的腺病毒(命名為AdPTEN),嘗試去治療大鼠關節炎模式。

PTEN是一個腫瘤抑制因子,具有拮抗PI3 kinase磷酸化的功能。我們實驗室構築帶PTEN基因腺病毒,發現過量的表現PTEN會抑制細胞的增生以及促進細胞凋亡。除此之外,處理以構築帶PTEN基因腺病毒,PTEN也能調節由血管內皮細胞生長因子(VEGF)對血管內皮細胞所造成的影響以及血管新生的作用。我們觀察到在類風濕性關節炎病人的滑液纖維母細胞(RASF)中,其VEGF分泌量以及細胞增生速度在Ad-PTEN感染後都明顯下降,且造成細胞凋亡,而感染Ad-LacZ的控制組是沒有影響的。同時,在感染Ad-PTEN的內皮細胞中,也觀察到細胞增生速度下降(圖一)。

動物模式中發現,相較於施打Ad-LacZ的控制組,預防性的在踝關節內施打Ad-PTEN的確使類風濕性關節炎的症狀減緩。而且觀察到相較於控制組,治療組的微血管密度明顯較低。因此我們認為PTEN的療效不僅可抑制RASF的增生,同時也透過降低RASF VEGF的分泌量以及血管內皮細胞的增生速度,來抑制血管新生,達到預防大鼠關節炎的效果(圖二)。
圖二. 膠質誘發關節炎大鼠關節中Akt 的活化與臨床症狀。(A) 膠質誘發關節炎大鼠關節中,pAkt 和Akt 蛋白表現量。大鼠施予基因治療後,(B)關節炎指數、(C) 腳踝週長 與X光片指數的變化。
 
同時,我們也在動物實驗中發現,施打Ad-PTEN可以使類風濕性關節炎的關節組織受到變形的程度減緩。然而這些改善是經由,滑液膜組織細胞的凋亡增加而導致(圖三)。
圖三. 施予基因治療後,大鼠關節組織與免疫組織染色分析。(A) 組織切片及(B)其指數分析。(C)免疫租之化學與(D) 指數分析微血管之變化。滑液膜關節細胞之(E) 凋亡與(F) 指數分析。

這些數據顯示,利用腺病毒攜帶PTEN基因,從事膠質誘發關節炎基因治療,可經由增加滑液膜關節細胞之凋亡而改善病徵。對於類風濕性關節炎病人,PTEN基因治療可能是個有潛力的治療策略。
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