第八卷 第十期 - 2009年五月二十二日
刀豆素誘導的細胞自噬在腫瘤治療的應用
黎煥耀*、張志鵬

國立成功大學醫學院微生物學科暨微生物及免疫學研究所
hylei@mail.ncku.edu.tw

細胞自噬, 2007, 3: 402-404.

 
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癌是全世界第五重要的癌症,也是台灣十大癌症死因的第二位,發生的原因與肝炎病毒的感染很有關連,慢性肝炎的進展被認為是最主要的危險因子,和肝細胞壞死、發炎、細胞激素過度的產生,引起肝硬化,最後演變為肝癌。現行肝癌的治療多為手術切除,結合放射線及化療,但治療效果仍有限,主要的問題是治療後仍容易復發。刀豆素(Con A) 是從刀豆(Canavalia ensiformis, 又稱Jack bean) 種子分離出來的,當它結合到細胞膜上含甘露糖的醣蛋白,經胞飲作用吞入後集中在粒腺體,造成粒腺體通透性增加,啟動BNIP-3執行的細胞自噬(autophagy),造成細胞自噬死亡。除了直接誘導細胞自噬死亡外,Con A也是一個T細胞的有絲分裂原,可以刺激T細胞的增殖,當注射至小鼠時會引發急性肝炎,透過活化NKT細胞以及CD4 T細胞產生細胞激素進而破壞肝細胞。我們已發表文章報告刀豆素對肝癌有治療效果,在移植肝癌後給予刀豆素可有效降低腫瘤生長,效果和刀豆素的劑量有相關性,刀豆素吸引淋巴細胞進入肝臟清除腫瘤,殺死肝腫瘤細胞的是CD8 T細胞,同時也產生腫瘤抗原特異性的免疫力,可以抑制以後相同腫瘤的復發1。為什麼刀豆素有抗肝腫瘤的治療效果?肝臟因為特殊的構造及血流系統,會過濾血液中的異物,因此刀豆素容易被濃縮集中在肝臟,當它結合到肝臟的細胞時,腫瘤細胞因為有不正常的醣化作用,細胞表面上的甘露糖多於正常細胞,因此刀豆素會集中在肝腫瘤細胞,當腫瘤細胞受刀豆素的刺激會引發腫瘤細胞自噬似的死亡,同時也會刺激淋巴細胞的增生,吸引血液中的淋巴細胞浸潤至肝腫瘤位置,這肝發炎作用引發的免疫反應進而有效地抑制肝腫瘤的生長。在早期刀豆素的作用不是腫瘤細胞抗原特異性的,但隨著肝發炎的進行,肝腫瘤抗原會被呈現,刺激腫瘤抗原特異的CD4和CD8 T細胞,產生腫原抗原特異的免疫力。

細胞自噬已新興成為一個腫瘤治療的新標的,細胞自噬原是細胞在演化上一個保守的代謝程式,對正常細胞是控制細胞能量的平衡及維持胞內蛋白質及胞器的品質,但腫瘤細胞因為快速生長,能量需求大,更需要細胞自噬作用。細胞自噬在有代謝壓力下時特別重要,任何細胞自噬的缺陷都會引起受損胞內蛋白質的累積,產生過多活性氧中間產物,影響基因的不穩定性,進而刺激引發腫瘤的發生,形成腫瘤細胞的自我生長。細胞自噬也可以保護腫瘤細胞免於代謝壓力的威脅,因此它被視為抑制腫瘤的機制。如果我們能夠知道細胞自噬的那些分子或路徑參與腫瘤的生成,瞭解腫瘤細胞有那些缺陷,細胞自噬可以發展成為新的治療腫瘤的標的。雖然細胞自噬是細胞對抗飢餓壓力,清除損傷物質的累積,增加細胞存活的機制,但在特定的情況下仍會走向細胞死亡,刺激的程度會決定最後的結果,如果可以忍受的刺激,細胞自噬是保護性的,但過多或長期的壓力則走向細胞自噬死亡。

化學療法仍是現階段惡性腫瘤的治療方式,免疫療法仍在早期發展的階段,這二種方式過去是被認為不相干,也可能互相干擾的。但近年來的研究指出,抗癌化學藥物引起的細胞死亡會參與抗腫瘤的免疫反應,因此這二種方法在抗腫瘤的效果上可以是相乘互利的。因此腫瘤治療的最佳的策略便是結合直接的細胞毒性作用和間接的免疫毒殺作用,刀豆素因為結合甘露糖的特性,具有直接引發腫瘤細胞的自噬死亡,加上可以調節淋巴細胞的活化,因此它可以被視為一種新的免疫腫瘤抗原治療方法,刀豆素因為具有雙重的作用可以在腫瘤生長位置引發發炎反應,以抗腫瘤免疫力有效地抑制肝腫瘤的生長。這使得外源凝集素像刀豆素可以發展成一個新的抗肝腫瘤藥物3,也可以引發新的探討開發自然界中類似刀豆素抗腫瘤的試劑4


References:
1.Chang CP, et al. Hepatology, 2007, 45: 286-296.
2.Lei HY, Chang CP. J Biomed Sci, 2009, 16:10.
3.Lei HY. 中華民國專利發明第I  281401號.
4.Lei HY. 中華民國專利發明第I  292823號.

圖一、文章發表在細胞自噬2007年7/8月份,被選為封面。
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