第六卷 第五期 - 2008年十一月日
環境可以決定細胞生死::腫瘤細胞間質干擾免疫T細胞的凋亡訊號
楊倍昌


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胞表面蛋白受體Fas(CD95, Apo1)受到其接合蛋白 (FasL)刺激後會誘發細胞凋亡。它是很重要的一種調控生物功能的方式。如果免疫細胞的凋亡無法順利進行,生物個體就會產生過度的發炎而發生疾病。在腫瘤組織中,由於免疫上Fas(CD95, Apo1)所誘發的凋亡不正常,造成大量浸潤免疫細胞的積聚,可能會讓腫瘤的發展更為惡化。這些停駐的免疫細胞不僅無法抑制腫瘤的生長,它們會分泌抑制性的細胞激素 IL-10讓腫瘤專一性的免疫功能減低。而且,它們還可能會生產VEGF來促進腫瘤組織內的血管生成,而帶來更充裕的養份。這些不良的免疫細胞效用反而加速了腫瘤的生長。除此之外,效率差的免疫細胞凋亡,導致發炎過度,也是造成自體性免疫的元兇之一。因此,了解免疫細胞的凋亡訊號為什麼會出差錯是個重要的課題,也具有醫療運用的可能性。在影響免疫細胞的凋亡的可能原因中,組織的環境會影響免疫細胞的功能及存活是個很新奇的發現。與正常細胞相比,在發炎及腫瘤組織內,細胞間質 (ECM) 的組成有極大的差異。腫瘤細胞也會分泌酵素來切割細胞間質,而影響組織內的微環境。因此我們猜測腫瘤組織中的細胞間質會改變免疫細胞的訊號傳遞路徑,而影響凋亡的速率。

圖一:腫瘤細胞的間質蛋白ECM接觸後,透過免疫T細胞上的integrin β來活化PI3K/Akt激脢,進而影響阻止Fas刺激DISC的形成,增加Bcl-xL的穩定性,將Bad磷酸化而阻擾凋亡訊號。
為了驗證這個假設,我們設計了一組可以模擬免疫細胞在腫瘤組織環境的體外細胞培養的實驗,來觀察免疫T細胞中由Fas所刺激誘導的凋亡訊號。我們發現,在與腫瘤細胞直接接觸的情況下,免疫T細胞對於Fas刺激的細胞凋亡的敏感性降低。在包括了Fas受體/DISC 組合,粒腺體的胞膜缺漏,caspase 蛋白切割酵素的活化等等這些主要的Fas刺激訊號都受到影響。換句話說,腫瘤細胞會保護免疫T細胞,使它們免於凋亡的命運。而且,這種現象具有腫瘤細胞株的專一性,有些腫瘤細胞株能保護免疫T細胞,有些則不行。例如同樣是肝癌細胞,HepG與Huh-7的效果就是不同。Huh-7細胞株能保護免疫T細胞,而HepG細胞株則不行。這個研究中我們證實在與腫瘤細胞的間質蛋白接觸後,透過免疫T細胞上的integrin β來活化PI3K/Akt激脢,進而影響阻止Fas刺激DISC的形成,增加Bcl-xL的穩定性,將Bad磷酸化而阻擾凋亡訊號 (圖一)。我們這個研究結果可以合理的說明為什麼原本會因為Fas刺激而死亡的免疫細胞還能夠在表現FasL的腫瘤組織內存活積聚。先前我們也發現腫瘤細胞會挾持免疫細胞,並且誘導它們產生會抑制免疫功能的細胞激素IL-10。由這些結果看來,腫瘤的環境對於形塑有效而適宜的免疫反應也非常重要。也許設計藥物來調節腫瘤組織的特殊的細胞間質,或是影響發炎組織中免疫細胞透過integrin β所活化的PI3K/Akt激脢,而讓免疫細胞的凋亡進行順利,可以延遲因為過後發炎而刺激腫瘤之發生或是改善自體慢性發炎的疾病。

Note: 由J Immunol. (2007) 179:4589-4597的研究文章改寫。

References:

1Su CC, Lin YP, Cheng YJ, Huang JY, Chuang WJ, Shan YS, Yang BC (2007) Phosphatidylinositol 3-kinase/akt activation by integrin-tumor matrix interaction suppresses fas-mediated apoptosis in T cells. J Immunol. 179:4589-4597.
2Yang BC, Hor WS, Lin HK, Hwang JY, Lin YP, Liu MY, and Wang YJ (2003) Mediation of enhanced transcription of the IL-10 gene in T cells, upon contact with human glioma cells, by Fas signaling through a protein kinase A-independent pathway. J Immunol. 171:3947-3954.
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