第五卷 第四期 - 2008年八月一日
臺灣族群中代謝症候群病人體內有較高的Rho激酶活性
劉秉彥1, 2, 3*、陳志鴻1, 2、林立人1, 2、廖光然(James K. Liao)3

1成功大學醫學院心臟內科
2成功大學心血管研究中心
3美國哈佛醫學院血管藥物醫學研究室
Email: larry@mail.ncku.edu.tw

J Am Coll Cardiol 2007; 49:1619-24

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代謝症候群與心血管疾病: 「代謝症候群」是數種動脈硬化性心血管疾病危險因子的組合, 且和胰島素的阻抗性及肥胖有密切的相關。 不過, 如何正確的診斷代謝症候群, 仍然有爭議, 也沒有一個血液標記來檢測疾病的存在。 不過, 代謝症候群在美國20歲以上成人的發生率接近24%, 在全世界代謝症候群都是一個逐漸嚴重的問題, 特別是在亞洲。 「世界衛生組織專家諮詢會議」建議亞洲族群應該用比非亞洲族群更低的標準來做為其觀察危險因子: 身體質量指數 (Body Mass Index = 體重(Kg) ÷ 身高 (m)的平方) 範圍約在 22 到 25 kg/m2。  有些針對西方國家的亞洲移民所做的研究顯示: 亞洲族群可能比白人更容易受西方飲食及生活形態影響, 而引發代謝症候群。 有代謝症候群病人得到糖尿病的機會是一般人的兩倍, 因此代謝症候群與發生糖尿病及心血管疾病的危險性增加有關。

Rho激酶: Rho激酶是一種serine/threonine 激酶。 他的作用在調節降低一種在肌動蛋白細胞骨架上, 叫做Rho的小型三磷酸鳥糞苷磷結合蛋白的表現。 Rho激酶有兩種同質異形體。 在大部份的動物實驗中, 抑制Rho激酶可改善多種心血管疾病的情形, 包括: 高血壓、 動脈硬化、 心肌纖維化及中風。 更甚者, Rho激酶也可以藉由控制胰島素受器受質(IRS-1), 來調節胰島素的表現及葡萄糖的代謝。 因此, 很可能Rho激酶在代謝症候群及糖尿病的病理機制上, 都扮演著重要的角色。

Rho激酶與代謝症候群: 有好幾種發炎因子, 包括:腫瘤壞死因子α、 白細胞間介素-6、 高敏感性C反應蛋白質和adipocytokines, 都跟胰島素的阻抗性及代謝症候群的發生有關。 雖然知道有這些相關因素, 不過代謝症候群真正的病理機制還不是很清楚, 我們最近研究出: 在高血糖環境下,Rho激酶會調節plasminogen activator inhibitor-1的表現。 Rho激酶在發炎狀態下, 會增強它的表現,且可能與脂細胞的分化有關。 因此有越來越多的證據顯示: Rho激酶與代謝症候群的病理機制有關。 不過,目前還缺少臨床研究來確實證明Rho激酶活性與代謝症候群的關係。

研究主題: 然而, 目前還沒有證據顯示: 人類在患有代謝症候群時,Rho激酶的活性會上升。 所以在這個研究中, 我們測量臺灣代謝症候群的病人的Rho激酶活性, 來決定Rho激酶活性是不是代謝症候群的一個獨立標記, 以及與其他代謝症候群的條件和危險標記間的關係。
表一 控制對照組與代謝症候群的臨床表現比較
數值以平均值±標準差或個數(百分比)表示

方法: 我們研究了臺灣40位符合第三版「國家膽固醇教育計劃成人治療大綱」診斷標準的代謝症候群病人 (60%男性 平均年齡55.5±5.6歲), 及40位年齡性別相符的對照組, 記錄其基本資料及採取血液樣本。(表一)
圖二 決定區別代謝症候群的臨界值
藉由Rho激酶(ROCK)活性來區別代謝症候群存在與否最好的臨界值為0.39 敏感性和專一性皆可達到70%的比率 曲線下佔的區域為0.76±0.07. p=0.001.
圖一 Rho激酶活性在臺灣代謝症候群病人身上較高
(A) 用immunoblotting方法測定的Rho激酶(ROCK)1基礎蛋白質表現; (B) 用immunoblotting方法測定的Rho激酶(ROCK)2基礎蛋白質表現; (C) 用immunoblotting方法測定磷酸化MBS(pMBS)及總MBS(tMBS)表現; (D) Rho激酶(ROCK)活性, 以pMBS/ MBS表示。 在代謝症候群病人及對照組的比較。 實驗成對重複三次。


結果:  與對照組相比, 若是以白血球的肌凝蛋白結合次單位(MBS)的磷酸化來決定Rho激酶的活性, 代謝症候群的病人, 其Rho激酶的活性較高 (平均磷酸化MBS/MBS比值為0.46比0.35. P=0.002)。 (圖一) 如果取Rho激酶活性值0.39為臨界值, 來預測代謝症候群, 其專一性和敏感性都可達到70%。 (圖二) 此外, 在代謝症候群的病人, 血漿中的高敏感C反應蛋白質會較高 (5.5毫克/升 95%信賴區間 3.1到7.2毫克/升 比 2.8毫克/升 95%信賴區間 4.2到7.5毫克/升)。 而adiponectin則較低 (4.9微毫克/毫升 95%信賴區間 3.2到6.1微毫克/毫升 比5.9微毫克/毫升 95%信賴區間 4.2到7.5微毫克/毫升 P=0.01)。 不過白細胞間介素-6和腫瘤壞死因子α的血漿濃度則沒有差別。(表二) 身體質量指數、 腰圍、 空腹血糖、 高敏感C反應蛋白質和三酸甘油脂, 都與升高的Rho激酶活性有關。 (表三) 而Rho激酶活性升高的危險性則與符合代謝症候群條件的數量多少有關。 (表四)
表二 控制對照組與代謝症候群的發炎指數比較
數值以幾何平均值及相對的95%信賴區間(括弧內)表示
表三 經校正過抽煙病史後與Rho激酶活性有相關的發炎指數或臨床指標
表四 Rho激酶活性與代謝症候群危險因子的數量呈現相關性
危險性是和沒有代謝症候群危險因子的人比較 且有配合年齡和抽煙狀態做調整 ‡P<0.01 †P<0.001

結論:  Rho激酶活性在臺灣代謝症候群病人會上升 且與代謝症候群符合條件數及數種發炎因子有關 這些結果告訴我們Rho激酶活性或許可以當做一個很重要的代謝症候群的血中標記
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