第四卷 第七期 - 2008年五月三十日
絲胺酸蛋白酶抑制劑在過敏原誘發氣喘小鼠模式中呼吸道發炎反應及活化蛋白酶活化受體的影響
王志堯1,*,曾昭穎2,余俊強2

1國立成功大學醫學院小兒過敏免疫學科
2國立成功大學醫學院微生物暨免疫學研究所
Email:a122@mail.ncku.edu.tw

2006年過敏及臨床免疫雜誌  Journal of Allergy and Clinical mmunology, IF. 8.8)

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敏性疾病包括過敏性皮膚炎、鼻炎、結膜炎及氣喘,在最近20年來,以愈來愈多的人有這類型及病,常會造成日常生活不適,嚴重時甚是死亡。產生過敏的因素除了本身基因體質的因素,生活環境也是造成過敏氣喘的主因。在台灣過敏氣喘的學童幾乎高達五個學童就有一位曾發做過氣喘,超過半數的學童有鼻子過敏的現象。細查這些過敏學童,有高達90%以上是對家塵中的螨發生過敏反應,當接觸或吸入塵螨分泌物及代謝物,會立即引發過敏物質的釋放及發炎物質的製造,導至過敏性的器官如眼、鼻、氣管產生慢性發炎的症病。因此了解常見過敏原,例如塵螨如何造成過敏現象,引發免疫發炎反應變成為如何預防及治療過敏性氣喘的基本研究課題。這也是本實驗室過去20年來所研究的主軸。

塵螨過敏原是如何讓我們對其產生過敏感,而在後來產生異常的免疫發炎反應(及過敏)呢?從塵螨的屬名來看(Dermatophaoides)Dermato-皮膚,phagoide吃或吞噬,因此以字面上的說法,塵螨即是吃皮的動物,而事實上,塵螨是屬於家戶中具八爪的微小的生物,與蝨及跳蚤同綱,勉強可以從肉眼看到,身體中含水的成分高達90%,因此幾乎沒辦法在陽光下生活,而必須躲在陰暗潮濕的環境中,根據資料的報告,每個人一天之內所掉下來的皮屑可以養3000隻塵螨三個月,因此塵螨常躲在人們掉皮屑最多的地方,例如床墊、沙發及地毯,當人們從空氣中吸入塵螨的分泌物及代謝物,因為為了分解人的皮屑,所以這謝代謝物常具有蛋白質分解酶,例如半胱胺酸(cystein)及絲胺酸(serine)分解酶,當這些含蛋白質分解酶的塵螨分泌物與我們呼吸道中的表皮細胞及纖維細胞接觸可以分解及破壞這些第一層屏障細胞,造成氣道上皮障璧受到破壞,並使得在氣道黏膜中的肥大細胞釋放引起發炎的媒介物如:組織胺和胰蛋白(tryptase),使得氣道產生發炎反應。肥大細胞所釋放的胰蛋白酶具有很強的生物活性,可能是進一步造成氣喘中的發炎反應和氣道過度反應。而廣泛存在于肺部內皮或上皮細胞上屬於G protein- coupled receptor的protease activated receptor 2 (PAR-2)可被胰蛋白酶活化,會去影響過敏原誘發的呼吸道發炎反應,在過敏性疾病和呼吸道發炎反應中扮演某種重要的角色,所以猜測一些蛋白酶抑制劑,特別是胰蛋白酶抑制劑 (tryptase inhibitor),可能減緩過敏性發炎反應。

所以我們利用3種不同的蛋白酶抑制劑,觀察在氣喘老鼠模式上面是否具有抑制發炎的現象。在實驗設計上主要去探討這些抑制劑在預防、治療與過敏原的致過敏性 (allergenicity)的作用,在預防的實驗設計1中,分別看到了給予FUT (nafamostat mesilate)和FOY (gabexate mesilate)後,肺泡沖洗液中的總白血球數、嗜中性白血球和嗜酸性白血球有明顯的降低,而且也抑制了免疫球蛋白IgE的產生,同時也看到發炎性細胞激素和Th2細胞激素下降的情形,也在給予FUT的組別中看到減弱呼吸道過度反應(AHR),也抑制了肥大細胞的活化作用,在肺組織染色下(Hematoxylin and Eosin stain, H-E stain ),也看到嗜伊紅性白血球的浸潤也有明顯的減少,而在給予FUT和FOY的組別中,肺泡沖洗液中細胞PAR-2的表現有明顯的下降,最後發現塵蟎刺激巨噬細胞後抑制輔助刺激因數B7.2 (CD86)和iNOS的表現,而UTI (Ulinastatin, urinary trypsin inhibitor)的組別中並無看到任何顯著的差異,而在第2個治療的實驗設計中,也看到和實驗設計1相似的情形,給予FUT和FOY的組別中,減少了肺泡沖洗液中發炎細胞的產生,也降低血清中Der p 特異性抗體IgG1的產生,同時抑制了發炎性細胞激素TNF-α的產生,並增加IL-12的產生,FUT和FOY都可抑制肥大細胞的活化,也降低了呼吸道的過度敏感性反應,而給予FUT使得細胞表現PAR-2有明顯的下降,而UTI並無看到任何的差異,在H-E stain也看到FUT和FOY減少肺部嗜伊紅性性白血球的浸潤。而在第3個實驗設計,探討這些蛋白酶抑制劑是否會去干擾這些過敏原本身的酵素活性,進而影響過敏原的過敏原性 (allergenicity),結果發現給予FUT、FOY降低了肺泡沖洗液中的嗜伊紅性白血球、嗜中性白血球,也降低Der p特異性抗體IgG1的產生,FUT明顯的抑制細胞激素IL-4及IL-6,而UTI反而使得TNF-α大量的產生, FUT和FOY同時也降低了呼吸道敏感性的反應,FUT和FOY同時也抑制肺部沖洗液中細胞PAR-2的表現。但是這些蛋白酶抑制劑的詳細作用機制目前還不是很清楚,所以必須更進一步的去探討,未來相信這些結果將可提供在過敏性氣喘疾病上一個新的治療方式。
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