成大研發快訊 - 文摘【第三卷第八期】

什麼叫做冠狀動脈疾病?

大家都知道，我們的心臟，是由心肌構成，它本身像是人體的幫浦一般，可以提供全身所有器官所需氧氣和血液。而心臟本身的血液供應，則來自於由主動脈幹延伸出來的冠狀動脈。冠狀動脈疾病指的就是，因供給心臟血液和養分的冠狀動脈，產生了狹窄或阻塞而導致心肌損傷，所造成的心臟疾病。冠狀動脈心臟病是盛行率和致死率都相當高的一種疾病，現在因為國人的生活飲食等習慣的日漸西化，使得一些冠狀動脈疾病的危險因子，包括了高血壓、高血脂、糖尿病、抽煙等發生的比例也逐漸上升，冠狀動脈疾病也就隨著增多，也越來越被社會大眾所重視。

那麼冠狀動脈為什麼會阻塞呢? 從發生的機轉來看，不穩定心絞痛及心肌梗塞，這些冠狀動脈急性病症都有一些類似的共同病理機轉，也就是經由血管內皮細胞的受損，造成粥狀斑塊的潰瘍或破裂，從而活化血液凝結之機能，迅速形成血栓。粥狀斑塊的破裂，通常會引發內皮細胞下層的一些容易導致血栓形成的分子大量釋放於斑塊附近，而這也導致了血小板的堆積，吸附及生長，進而形成了富含血小板的血栓。由這樣的途徑，許多的刺激因子便會造成更大量的血小板附著，而血栓可能會漸漸變大。隨後凝血纖維蛋白漸漸形成，它會網住紅血球，最後整條血管都塞住使得血流中斷，而形成心肌梗塞；如果血管的血栓只有部分塞住，或只是暫時塞住，就會產生不穩定性心絞痛。事實上每個人體內有許多不同的因子，會影響血栓形成的嚴重程度，也就會影響接下來在臨床症狀的表現；這包括了粥狀斑塊瓦解的程度，血管狹窄的程度，凝血與溶血活性的平衡，血管痙攣的程度，以及側枝循環等等。

由此我們可以想見，血管硬化最後最嚴重的後果，就是冠狀動脈血流完全被阻斷，導致〝心肌梗塞〞。心肌梗塞的病人，易因為突然致命的不規則心跳，而有較高的猝死機率。他們也容易因為大多數心肌細胞受損而有較高的機會心臟功能變差。對一個心臟科醫師來說，除了治療急性的心臟病外，了解什麼樣的病患是高危險群也是很重要的一件事。

在斑塊形成的過程中，低密度脂蛋白的氧化是血管硬化一個起始步驟。接著會產生一些發炎所需的磷脂質，包括了血小板活化因子(PAF) 。PAF藉由一種PAF乙醯水解酶(PAF-AH)來代謝分解。PAF-AH被認為是心肌梗塞的一個危險因子，也稱為PLA2G7，可能藉由分解PAF及氧化磷脂質的催化作用，而在血栓形成及血管硬化中扮演了重要的角色。 PAF-AH在動脈硬化中所扮演的角色還不確定，不過PAF-AH在人跟老鼠的動脈硬化病灶都曾被偵測到，因此被認為有可能是作用在活性氧化脂肪酸。PAF-AH扮演抗動脈硬化角色的事實，是在某些動物實驗的模型中，合成注射入動物體內的 PAF-AH顯示出抗發炎的特性。此外在易動脈硬化〔缺乏apoE〕的老鼠，過度表現PAF-AH可以減少巨嗜細胞附著在主動脈上，進而抑制泡沫細胞的形成，減少粥狀動脈硬化。

PAF也曾經被認為是活化磷脂酶A2(PLA2)的訊息傳遞過程中的產物。分泌型第二型的PLA2(sPLA2) ，在不同的發炎疾病的病理機制，扮演了顯著的角色。我們過去曾報告過，在冠心症的病人血漿中的sPLA2的濃度也較高，甚至可以當作預後因子。在我們先前的研究中顯示，那些有較高sPLA2濃度的冠心症病人，在心導管的介入性治療後其預後仍然較差，是屬於高危險群。

基因研究是說明某些生物標記與重要疾病關係的最好方法之一。通常我們的基因背景遺傳是源自於雙親的染色體，而人類個體之間經常會存在一些差異性。這些差異有些是功能性的突變，但通常是非功能性的。如果在一個很大的族群樣本中，這種差異比例高於百分之一的時候，學術上我們稱之為多型性變異。基因的多型性變異可以存在於驅動區，exon區，但有些會存在intron區。如果基因的多型性變異在活體或細胞實驗中都是有功能性的，會改變某些生物標記或蛋白表現時，我們就可以很清楚的說明這個疾病和該蛋白質或基因的關係。

舉例來說，我們已經研究出台灣人年輕早發性心肌梗塞，和一個叫做第三型間質金屬蛋白酶(MMP3)的酵素基因驅動區的多型性變異有強烈相關。這個酶與膠原蛋白的被分解程度有關，因此會影響前述血管硬化所形成的斑塊在血管內的穩定度。有些細胞如果帶有這種基因突變，多型性變異就會影響這個酵素的表現。病人如果有這種多型性變異，他血中的組織蛋白的濃度就與沒有這種變異的人不同。不過濃度改變與疾病發生之間究竟哪個是因？哪個是果？還沒有定論。因此，我們也有興趣在PAF-AH基因常見的多型性變異報告中，到底哪些基因改變在台灣族群上是有意義的呢？是否和病人冠狀動脈疾病血管硬化的嚴重程度有所關聯？

回顧過去文獻，包括Val279Phe及Ala379Val在內的幾種PAF-AH的基因多型性變異，被報告會影響PAF-AH活性及增加PAF及sPLA2的濃度。他們與冠心症之間的相關性，在西方或日本都有被報告過。無論如何，這些多型性變異在台灣人的族群中，在年輕型心肌梗塞（發病時間小於45歲）的發病過程所扮演的角色、對PAF-AH的活性功能的影響、或是動脈硬化的嚴重程度，都還沒有被完整的報告出來。因此我們假設有這種基因缺陷的人，會有較低的PAF-AH活性，進而導致sPLA2活性增加，因此容易有更嚴重的血管硬化或是年輕型心肌梗塞。

我們研究了200位在46歲前發生所謂年輕型心肌梗塞的病人，及200位年紀、性別相符的對照組。首先，我們利用DNA PCR 及酵素切除的檢驗方法，檢測基因在上述位置的突變率。同時，為了研究他們冠狀動脈血管硬化的程度，我們做了PAF-AH的活性測試，以及冠狀動脈的血管攝影。我們發現在年輕型心肌梗塞病人，位於exon 11上的 PAF-AH，在379胺基酸位置上若 Valine取代了Alanine時，會有較高的心肌梗塞機會。而在此同時，帶有Valine胺基酸的基因也會有較低血漿中的PAF-AH活性(圖一)，甚至有較嚴重的冠狀動脈硬化程度(圖二)。多因子回歸分析後顯示這個基因突變獨立於高血壓、抽煙及糖尿病，是獨立而且十分重要的年輕型心肌梗塞的危險因子。

圖2：血小板活化因子多形性變異和冠狀動脈粥樣硬化嚴重程度之相關性。 (A) ：血小板活化因子多形性變異acetylhydrolase A379V基因的V基因和冠狀動脈粥樣硬化之程度有關。 (B) ：高的冠狀動脈粥樣硬化程度比分(>5)病患個體呈現血漿血小板活化因子acetylhydrolase較為低的活性。

圖1：基因變異與表現形相關性：在血小板活化因子多形性變異和血漿活性之相關性。 (A) ：血小板活化因子多形性變異和血漿血小板活化因子acetylhydrolase活性之相關 (B) ：血小板活化因子多形性變異和分泌磷脂酶A2血漿活性之相關。

在這個基因與疾病的相關性研究中，我們得到下面的結論: 在台灣人族群中，PAF-AH基因變異，與年輕型心肌梗塞，有顯著的相關。這個多型性變異很明顯與PAF-AH的活性，及冠狀動脈血管硬化程度有關。進一步，我們將探討有關藥物治療與此基因的交互作用，以及環境因子與此基因的相關性。如此在面對這群高危險病患時，能有最佳的藥物選擇，及採取有效的預防措施，達成真正病患個人化治療及預防的理想目標。