第一卷 第五期 - 2007年 九月 二十一日
成功大學生物科技研發成果技術轉移案例-血管增生蛋白之研發
吳華林 教授

生物化學暨分子生物研究所
E-mail: halnwu@mail.ncku.edu.tw
管相關的疾病是世界各開發中或己開發國家中重要的疾病之一。成功大學在2002年,爭取到由教育部及國科會共同推動的大學追求卓越學術研究計劃,成立血管生物研究群。在此計劃及成大的大力支持下,聯合國內多所大學及中央研究院學者,一起投入對血管相關之生理,生化,病理,藥理的研究。成大的團隊著重在血管內皮細胞蛋白質生物功能的研究。在五年五百億頂尖大學計劃的經費支援下,聯合本校原有之心臟中心及醫院心臟內外科同仁,擴展研究範疇,成立心臟血管研究中心。心臟血管研究中心的研究重點分為四大研究主題,包括
  • 心血管基礎醫學研究組。
  • 心臟血管幹細胞再生研究組。
  • 臨床藥物實驗及非侵入性血管功能測試儀器設計測試組。
  • 心臟輔助器研究組。
卓越學術研究計劃的一部分研究能量集中在內皮細胞膜蛋白的研究。尤其是針對血管內皮細胞膜上,調控血液凝結功能的重要穿膜蛋白,稱為凝血酵素調節因子(thrombomodulin)以下簡稱TM。TM是一種穿膜蛋白,其胺端座落在細胞外,羧端則座落在細胞內。胺端啟始點是一具有醣凝集蛋白的結構,接著是六個具類似表皮生長因子結構體和一個多醣接合區,然後接著是一穿膜區,最後加上一段短短的細胞內結構序列(如圖示一)。
圖示一

此一蛋白質之類表皮生長因子結構體具有與凝血酵素結合之能力,在血管中萬一有凝血酵素產生時,會與正常血管內皮細胞上表現的TM分子結合成複合體改變凝血酵素活性的特異性,不但抑制此酵素的促凝作用,反而促使此酵素活化蛋白質C,產生活化的protein C (APC),APC進一步可以破壞凝血的重要因子Va and VIIIa 因此反而抑制凝血反應。TM這方面功能相當清楚(圖示二)。
圖示二

在我們研究過程中,我們發現TM具有兩類新功能,首先我們發現TM是細胞與細胞相互接觸連接有關。可以促進細胞與細胞的結合,改變細胞生長的形態(圖示三) 。
圖示三

另一方面,利用基因工程技術得到重組蛋白,經由測試結果我們發現TM的類似表皮生長因子結構體及多醣接合區可以促進細胞生長及移動。更進一步發現表皮生長因子結構體及多醣接合區可以增進血管新生(圖示四)。
圖示四

因為血管新生與許多不同疾病的發生和治療有明確的關係。血管生長相關的藥物有多方面應用的價值,例如在腫瘤生長的過程,通常伴隨新血管的增生。若想辦法抑制血管新生,阻斷新血管增生之後,則可以有機會抑制腫瘤成長。另一方面,血液循環若被阻斷,會導致細胞組織壞死。若使用血管新生的藥物,可以增加血液循環,增進組織修復。在受傷的情況下亦可以利用血管新生促進藥物,加速組織修復的過程。

本研究中心所發展出來的TM蛋白質具有促進細胞生長的能力,且具有促進血管增生的能力。因此具有多重應用的價值。此發現在細胞生物的基礎研究可以進一步深入的探討此蛋白質是否在癌症生長方面具有促進的作用,是否在增生時會有此蛋白質生成,增加癌組織血管增生的角色。另一方面抗體是否可以抑制血管增生等等研究。

另一方面含TM 的重組蛋白,或相關的基因可以用來促進血管新生。可以當作促進血管新生的生長因子來使用,造福須要血管增生的病患。例如血管阻塞的疾病,心肌缺血,腦中風,或傷口癒合的各種應用。基於有這些應用的潛力,本中心一方面進行專利申請,保護這項發明。另外亦積極作技術轉移的工作。因此找到臺灣寶血純化科技有限公司,接手從事進一步藥物開發的工作。因為此案的技術轉移,本研究團隊亦獲得到國科會傑出技轉獎的鼓勵。

在蛋白質藥物開發的過程不是一件很容易的事。很多困難必須一件一件克服。首先須要了解此蛋白質的特質,包括可以有那些應用,使用的劑量如何,是否可行,市場上有那些藥物,我們要發展的藥物是否有優勢。這些方面的評估若有說服力之後,才談得上開發。進入開發的階段,又有許多事要完成。包括如何得到合乎條件的量產方法,如何純化,純化要用那些條件,蛋白質純度如何,純化蛋白質是否穩定,蛋白藥物要如何保存,如何作成藥劑。一關一關都要測試通過。有許一年會知道結果。這些事情要花費很大的人力物力去開發,在學術研究機構,這些方面的工作很難進行,只有靠有經驗的廠商來接手。我們很幸運的找到寶血純化科技有限股份公司,願意投入心力來開發此蛋白質藥物。更重要的是這研發的過程亦得到經濟部工業局大力支持。目前該公司的研發能力基礎己建構完整,人員培訓亦積極進行中,對開發此案深具信心。

不過到目前為止,完成的這些工作,還只是整個開發案的一小部份。完成的部分可以說只是基本的準備功夫而己之後,未來還有漫長的開發工作要進行。緊接下來的工作,還要在GMP廠作適量產,申請新藥開發的許可,進行臨床測試。這些工作更是嚴格的考驗。所須的經費亦非常龐大,每一步都走得戰戰兢兢。主要原因是臺灣很少有新藥開發的經驗,人才少,法規亦不完備或沒有經驗。因為曾經被核准測試的案例少,能找到的協力合作的GMP廠更是稀有。這是臺灣在生物科技藥物開發的目前的困境,亦是生技藥物發展的瓶頸之一。若我們有幸可以看到我們研究的成果在臺灣或美國可以進入臨床測試,應可算是臺灣本土生物科技發展的一件盛事。

這件案子的進行,我們學到很多開發藥物的經驗,亦了解新藥開發是一種繁複又龐大的工程。未來臺灣要往生物科技醫藥開發,除了基礎研究紮根的工作要作好外,對於開發的工作亦須要更多人才培養,更多經費浥注,團隊的整合,才會見到成功的機會。
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